南九州ではHTLV-1というウイルスで起こるHTLV-1関連脊髄症（HAM）と成人T細胞白血病（ATL)が多発しています。HAMは1986年に鹿児島大学で発見された脊髄の炎症性疾患であり、患者さんは歩行障害や排尿障害で苦しんでおられます。現在まで種々の治療法が試みられていますが、未だ根治療法がない状態です。
私たちの研究分野は、主にHAMの病態解明とそれを通した新規治療法の開発を目的に研究を行っています。
研究室概要
| 部局 | ヒトレトロウイルス学共同研究センター | Joint Research Center for Human Retrovirus Infection |
|---|---|---|
| 分野 | 神経免疫学分野 | Division of Neuroimmunology |
| 分野サイト |
https://ccvd.kufm.kagoshima-u.ac.jp/ni/ |
|
連絡先
TEL.099-275-5941 / FAX.099-275-5942
主要研究テーマ
| HAMの病態解析と治療法の開発 | Analysis of pathogenesis and development of therapy for HAM |
| HAM患者及びHTLV-1抗体陽性者の長期追跡 | Long-term follow up of HAM patients and HTLV-1 carriers |
| HTLV-1感染と免疫反応 | Immune responses in HTLV-1 infection |
| HAM動物モデルの開発 | Development of HAM animal model |
スタッフ
教授
| 氏名 | 久保田龍二 Ryuji KUBOTA |
|---|---|
| 専門分野 | 神経内科学、神経免疫学 |
| 研究テーマ | ・HTLV-1と宿主免疫細胞の相互作用の研究 ・HAMの病態解明と治療法開発 |
准教授
| 氏名 | 田中正和 Masakazu TANAKA |
|---|---|
| 専門分野 | ウイルス学、感染免疫学 |
| 研究テーマ | ・宿主生体応答（HTLV-1感染・リン酸化反応） ・HTLV-1疾患モデル動物の構築 ・ウイルス感染及び発症予防ワクチンの開発 |
特任研究員
| 氏名 | 有島志保 Shiho ARISHIMA |
|---|---|
| 専門分野 | 神経病理学 |
| 研究テーマ | ・HAMの病態解明 |
客員研究員
| 氏名 | 兒玉大介 Daisuke KODAMA |
|---|---|
| 専門分野 | 糖鎖科学 |
| 研究テーマ | ・HAMの新規治療法開発 ・HTLV-1感染細胞の糖鎖修飾の解析 |
主な研究実績
久保田龍二
- Kodama D, Tanaka M, Matsuzaki T, Nozuma S, Matsuura E, Takashima H, Izumo S, Kubota R. Anti-human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) antibody assays in cerebrospinal fluid for the diagnosis of HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. J Clin Microbiol. 59(5): e03230-20, 2021.
- Kodama D, Tanaka M, Matsuzaki T, Izumo K, Nakano N, Matsuura E, Saito M, Nagai M, Horiuchi M, Utsunomiya A, Takashima H, Kubota R, Izumo S. Inhibition of ABL1 tyrosine kinase reduces HTLV-1 proviral loads in peripheral blood mononuclear cells from patients with HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. PLoS Negl Trop Dis. 2020 14(7): e0008361, 2020.
- Matsuura E, Kubota R, Tanaka Y, Takashima H, Izumo S. Visualization of HTLV-1-specific cytotoxic T lymphocytes in the spinal cords of patients with HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. J Neuropath Exp Neurol. 74(1): 2-14, 2015.
- Kawabata T, Higashimoto I, Takashima H, Izumo S, Kubota R. Human T-lymphotropic virus type I (HTLV-I)-specific CD8+ cells accumulate in the lungs of patients infected with HTLV-I with pulmonary involvement. J Med Virol. 84(7): 1120-1127, 2012.
- Abdullah NH, Abdullah HM, Matsuzaki T, Hayashi D, Tanaka Y, Takashima H, Izumo S, Kubota R. Reduced Tim-3 expression on HTLV-I Tax-specific cytotoxic T lymphocytes in HTLV-I infection. J Infect Dis. 203(7): 948-959, 2011.
- Kubota R, Hanada K, Furukawa Y, Arimura K, Osame M, Gojobori T, Izumo S. Genetic stability of human T lymphotropic virus type I despite antiviral pressures by CTLs. J Immunol. 178(9), 5966-5972, 2007.
- Kubota R, Furukawa Y, Izumo S, Usuku K, Osame M. Degenerate specificity of HTLV-I-specific CD8+ T cells during viral replication in patients with HTLV-I-associated myelopathy (HAM/TSP). Blood 101(8): 3074-3081, 2003.
- Kubota R, Soldan SS, Martin R, Jacobson S. An altered peptide ligand antagonizes antigen-specific T cells of patients with human T lymphotropic virus type I-associated neurological disease. J Immunol. 164: 5192-5198, 2000.
- Kubota R, Kawanishi T, Matsubara H, Manns A, Jacobson S. Demonstration of human T lymphotropic virus type I (HTLV-I) tax-specific CD8+ cells directly in peripheral blood of HTLV-I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) patients by intracellular cytokine detection. J Immunol. 161: 482-488, 1998.
- Greten TF, Slansky JE, Kubota R, Soldan SS, Jaffee EM, Leist TP, Pardoll DM, Jacobson S, Schneck JP. Direct visualization of antigen-specific T lymphocytes: HTLV-I Tax11-19 specific CD8+ T cells are activated in peripheral blood and accumulate in cerebrospinal fluid from HAM/TSP patients. Proc Natl Acad Sci USA. 95: 7568-7573, 1998.
- Biddison WE, Kubota R, Kawanishi T, Taub DD, Cruikshank WW, Center DM, Connor EW, Utz U, Jacobson S. Human T cell leukemia virus type I (HTLV-I)-specific CD8+ CTL clones from patients with HTLV-I-associated neurologic disease secrete proinflammatory cytokines, chemokines, and matrix metalloproteinase. J Immunol. 159: 2018-2025, 1997.
- Kubota R, Umehara F, Izumo S, Ijichi S, Matsumuro K, Yashiki S, Fujiyoshi T, Sonoda S, Osame M. HTLV-I proviral DNA amount correlates with infiltrating CD4+ lymphocytes in the spinal cord from patients with HTLV-I-associated myelopathy. J Neuroimmunol. 53: 23-29, 1994.
田中正和
- Takenouchi N, Tanaka M, Sato T, Yao J, Fujisawa J, Izumo S, Kubota R, Matsuura E. Expression of TSLC1 in patients with HAM/TSP. J NeuroVirology. 26: 404-414, 2020.
- Tanaka M, Kawazu Y, Yoshida T, Konishi T, Takenouchi N, Miwa M. Effects of radiation based on whole-body irradiation in HTLV-1-infected mice. J Radiat Res. 60: 710-713, 2019.
- Yao J, Tanaka M, Takenouchi N, Ren Y, Lee SI, Fujisawa JI. Induction of APOBEC3B cytidine deaminase in HTLV-1-infected humanized mice. Exp Ther Med. 17: 3701-3708, 2019.
- Tanaka M, Tanaka K, Ida C, Oue A, Yamashita S, Yao J, Takenouchi N, Miwa M. Conflicting effects of poly(ADP-ribose)polymerase inhibitor on cell-mediated and virion-mediated HTLV-1 infection. Virus Res. 270: 197653, 2019.
- Yamashita S, Tanaka M, Nodono H, Hamada A, Hamada T, Hasegawa M, Nishi Y, Moss J, Miwa M. Human alcohol dehydrogenase 1 is an acceptor protein for polyADP-ribosylation. Biochem Pharmacol. 167: 27-32, 2019.
- Yamashita S, Tanaka M, Sato T, Ida C, Ohta N, Hamada T, Uetsuki T, Nishi Y, Moss J, Miwa M. Effect of mild temperature shift on poly(ADP-ribose) and γH2AX levels in cultured cells. Biochem.Biophys.Res.Commun. 476: 594-599, 2016.
- Tezuka K, Xun R, Tei M, Ueno T, Tanaka M, Takenouchi N, Fujisawa JI. An animal model of adult T-cell leulemia: humanized mice with HTLV-1-specific immunity. Blood. 123: 346-355, 2014.
- Tanaka M, Sun B, Tezuka K, Fujisawa JI, Tanaka Y, Hoshino H, Miwa M. Neuraminidase enhances the initial steps of human T-cell leukemia virus type 1 replication. Microbes Infect. 12: 119-125, 2010.
- Tanaka M, Nitta T, Yoshida T, Konishi T, Kawazu Y, Fujisawa JI, Miwa M. Clonal proliferation of HTLV-1-infected cells is associated with spontaneous malignant tumor formation in mice. Int J Oncol. 35: 701-707, 2009.
- Nitta T, Tanaka M, Sun B, Sugihara E, Kimura M, Kamada Y, Takahashi H, Hanai S, Jiang S, Fujisawa JI, Miwa M. Reduction of human T-cell leukemia virus type-1 infection in mice lacking nuclear factor-kappaB-inducing kinase. Cancer Sci. 99: 872-878, 2008.
- Tanaka M, Ueno T, Nakahara T, Sasaki K, Ishimoto A, Sakai H. Downregulation of CD4 is required for maintenance of viral infectivity of HIV-1. Virology. 311: 316-325, 2003.
- Tanaka M, Sun B, Fang J, Nitta T, Yoshida T, Kohtoh S, Kikukawa H, Hanai S, Uchida K, Miwa M. Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) infection of mice: proliferation of cell clones with integrated HTLV-1 provirus in lymphoid organs. J Virol. 75: 4420-4423, 2001.
兒玉大介
- Kodama D, Tanaka M, Matsuzaki T, Nozuma S, Matsuura E, Takashima H, Izumo S, Kubota R: Anti-Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 (HTLV-1) Antibody Assays in Cerebrospinal Fluid for the Diagnosis of HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis. J Clin Microbiol. 59(5):e03230-20, 2021.
- Kodama D, Tanaka M, Matsuzaki T, Izumo K, Nakano N, Matsuura E, Saito M, Nagai M, Horiuchi M, Utsunomiya A, Takashima H, Kubota R, Izumo S: Inhibition of ABL1 tyrosine kinase reduces HTLV-1 proviral loads in peripheral blood mononuclear cells from patients with HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. PLoS Negl Trop Dis. 14(7): e0008361, 2020.
- Nozuma S, Matsuura E, Kodama D, Tashiro Y, Matsuzaki T, Kubota R, Izumo S, Takashima H: Effects of host restriction factors and the HTLV-1 subtype on susceptibility to HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Retrovirology 14(1):26, 2017.
- Kodama D, Saito M, Matsumoto W, Sabouri AH, Izumo S, Arimura K, Usuku K, Bangham CRM, Osame M: Longer dinucleotide repeat polymorphism in matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) gene promoter which correlates with higher HTLV-I Tax mediated transcriptional activity influences the risk of HTLV-I associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP). J Neuroimmunol 156(1-2):188-94, 2004.
- Umehara F, Yamaguchi N, Kodama D, Takenaga S, Kiwaki T, Sonoda Y, Arimura Y, Yamada H, Arimura K, Osame M: Polyneuropathy with minifascicle formation in a patient with 46XY mixed gonadal dysgenesis. Acta Neuropathol 98(3): 309-12, 1999.
有島志保
- Xing HQ, Zhang Y, Izumo K, Arishima S, Kubota R, Ye X, Xu Q, Mori K, Izumo S.Decrease of aquaporin-4 and excitatory amino acid transporter-2 indicate astrocyte dysfunction for pathogenesis of cortical degeneration in HIV-associated neurocognitive disorders.
Neuropathology. 2017 Feb;37(1):25-34. - Sakiyama Y, Kanda N, Higuchi Y, Yoshimura M, Wakaguri H, Takata Y, Watanabe O, Yuan J, Tashiro Y, Saigo R, Nozuma S, Yoshimura A, Arishima S, Ikeda K, Shinohara K, Arata H, Michizono K, Higashi K, Hashiguchi A, Okamoto Y, Hirano R, Shiraishi T, Matsuura E, Okubo R, Higuchi I, Goto M, Hirano H, Sano A, Iwasaki T, Matsuda F, Izumo S, Takashima H.New type of encephalomyelitis responsive to trimethoprim/sulfamethoxazole treatment in Japan.Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015 Aug 13;2(5)
- Saito M, Tanaka R, Arishima S, Matsuzaki T, Ishihara S, Tokashiki T, Ohya Y, Takashima H, Umehara F, Izumo S, Tanaka Y.Increased expression of OX40 is associated with progressive disease in patients with HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis.Retrovirology. 2013 May 7;10:51.
主な研究費取得状況
久保田龍二
| 事業・種目 / 期間 | 研究 |
|---|---|
| 科学研究費基盤（C） 令和1-3年度（代表） |
HTLV-1感染細胞を標的としたHAMの新規治療法開発 |
| 日本医療研究開発機構 新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業 令和2-4年度（分担） |
HTLV-1の総合的な感染対策に資する研究 |
| 科学研究費基盤（C) 平成28-令和2年度（分担） |
HTLV-1関連眼疾患の診断法確立のための臨床的研究 |
| 厚生労働省科学研究費 難治性疾患政策研究事業 平成28-30年度（分担） |
HAMならびにHTLV-1陽性難治性疾患に関する国際的な総意形成を踏まえた診療ガイドラインの作成 |
| 科学研究費基盤（B) 平成28-30年度（代表） |
中国福健省ならびに台湾と西南日本におけるHTLV-1関連疾患の比較研究 |
| 日本医療研究開発機構 難治性疾患実用化研究事業 平成26-28年度（分担） |
HAMの革新的な医薬品等の開発促進に関する研究 |
| 日本医療研究開発機構 難治性疾患実用化研究事業平成26-28年度（分担） | 神経疾患の原因究明および革新的治療法開発に関する研究 |
| 日本医療研究開発機構 新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業 平成26-28年度（分担） |
HTLV-1疫学研究及び検査法の標準化に関する研究 |
| 科学研究費基盤（B) 平成25-27年度（分担） |
中国福健省沿岸地域と西南日本におけるHTLV-1関連疾患の比較研究 |
| 科学研究費基盤（C) 平成24-26年度（代表） |
HAM動物モデルの作製と新規治療法開発 |
| 科学研究費萌芽 平成17-18年度（分担） |
中枢神経組織におけるウイルス特異的細胞傷害性Ｔリンパ球の検出 |
| 科学研究費萌芽 平成16-17年度（代表) |
テトラマーを用いた細胞傷害性Tリンパ球の刺激法の開発 |
| 科学研究費基盤（C） 平成14-15年度（代表） |
HTLV-I関連脊髄症における細胞傷害性Tリンパ球動態とウイルス変異に関する研究 |
| 科学研究費基盤（A） 平成14-16年度（分担） |
HAMの治療薬の開発に関する研究 |
田中正和
| 事業・種目 / 期間 | 研究 |
|---|---|
| 厚生労働省科学研究費 新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業 平成２９年–３１年度（分担） |
HTLV-1感染・発症予防ワクチン開発に関する研究 |
| 厚生労働省科学研究費 新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究事業 平成２６年–２８年度（分担） |
HTLV-1 感染症予防ワクチンの開発に関する研究 |
| 厚生労働省科学研究費 新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究事業 平成２３年–２５年度（分担） |
HTLV-1 感染症予防ワクチンの開発に関する研究 |
| 科学研究費基盤（C） 平成２６年–２８年度（代表） |
HTLV-1感染ヒト化マウスを用いた腫瘍発生過程における遺伝子変異蓄積機序の解明 |
| 科学研究費基盤（C） 平成２４年–２６年度（分担） |
樹状細胞を介したHTLV-1感染モデルの構築と薬剤スクリーニングへの応用 |
| 科学研究費基盤（C） 平成２１年–２３年度（分担） |
HTLV-1感染ヒト化マウスを用いたATLおよびHAM発症機序の解明 |
| 研究助成COE 平成19年度（代表） |
HTLV-1感染SCID-huモデルを用いた抗ATL骨髄移植治療法の検討 |
