本寄附講座は令和５年３月３１日をもって終了いたしました。

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本講座は血栓塞栓症の発生病理と予防・治療を大きな目的としている。この課題へのアプローチとしてDAMPs, PAMPsの生物学を主軸としている。すなわち、・DAMPs, PAMPs の血栓塞栓発症への関与、・DAMPs, PAMPs 生成とそのシグナル伝達、代謝のダイナミズム、
そして、・それらの破綻の病態と制御法（予防と治療）、などを主たる目標として研究している。これらの研究の過程で見出したDAMPs, PAMPs とexosome の関係、トロンボモジュリンの役割などが直近の研究の焦点である。

研究室概要

部局 大学院医歯学総合研究科 Center for Innovation in Medical and Dental Education
  寄附講座 Endowed Courses
講座 システム血栓制御学講座 Systems Biology in Thromboregulation

連絡先

TEL.099-275-6474 / FAX.099-275-6463

主要研究テーマ

DAMPs：HMGB1, ヒストンの研究 Systems biology on DAMPs：HMGB1 and histones
生体内希少糖１，５－ＡＦの生理機能とその応用展開 Functional analysis of 1,5-anhydrofructose, a rare endogenous monosaccharide、 and its application in health science
Exosome 測定法の確立（定量と定性） Establishment of qualitative and quantitative assessment of exosome
血栓発症の“予知”と予防法の開発 Investigations of diagnostic and preventive strategy of thrombotic tendency

スタッフ

staff dummy

特任教授
氏名 丸山征郎 Ikuro MARUYAMA
専門分野 血管内皮細胞の生物学
研究テーマ ・動脈硬化 / 血栓症の臨床医学
・DAMPs / PAMPs

研究者総覧 リポジトリ

staff dummy

特任准教授
氏名 伊藤隆史 Takashi ITO
専門分野 血栓止血学、臨床検査医学、集中治療医学
研究テーマ ・炎症
・血栓症
・血管内皮機能

研究者総覧 リポジトリ

staff dummy

特任助教
氏名 大塚 章太郎 OTSUKA Shotaro
専門分野 神経科学、リハビリテーション科学、予防医学、プレコンディショニング
研究テーマ ・脳血管疾患に対する新規予防アプローチの確立に関する研究
・遠隔虚血プレコンディショニングと運動療法の併用による神経保護効果獲得に関する研究
・生体内希少糖 1、5-AF の生理機能の解析

研究者総覧 リポジトリ

staff dummy

特任助教
氏名 髙田 聖也 TAKADA Seiya
専門分野 神経障害基礎学、理学療法学
研究テーマ ・中枢神経損傷
・ミッドカイン
・リハビリテーション炎症

研究者総覧 リポジトリ

主な研究実績

丸山征郎
  • Recombinant thrombomodulinの創薬化
原著論文
  1. Maruyama I, Salem HH, Majerus PW.　 “Coagulation factor Va binds to human umbilical vein endothelial cells and accelerates protein C activation” J Clin Invest. 1984 Jul;74(1):224-30.
  2. Salem HH, Maruyama I, Ishii H, Majerus PW.　 “Isolation and characterization of thrombomodulin from human placenta” J Biol Chem. 1984 Oct 10;259(19):12246-51.
  3. Suzuki K, Kusumoto H, Deyashiki Y, Nishioka J, Maruyama I, Zushi M, Kawahara S, Honda G, Yamamoto S, Horiguchi S.　 “Structure and expression of human thrombomodulin, a thrombin receptor on endothelium acting as a cofactor for protein C activation” EMBO J. 1987 Jul;6(7):1891-7.
  4. Maruyama I.　 “Thrombomodulin, an endothelial anticoagulant; its structure, function and expression” Jpn Circ J. 1992 Feb;56(2):187-91.
  5. Abeyama K, Stern DM, Ito Y, Kawahara K, Yoshimoto Y, Tanaka M, Uchimura T, Ida N, Yamazaki Y, Yamada S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Iino S, Taniguchi N, Maruyama I. “The N-terminal domain of thrombomodulin sequesters high-mobility group-B1 protein, a novel antiinflammatory mechanism”. J Clin Invest. 2005 May;115(5):1267-74.
  6. Yamada S, Yakabe K, Ishii J, Imaizumi H, Maruyama I.　 “New high mobility group box 1 assay system” 　 Clin Chim Acta. 2006 Oct;372(1-2):173-8.
  7. Ito T, Kawahara K, Nakamura T, Yamada S, Nakamura T, Abeyama K, Hashiguchi T, Maruyama I. “High-mobility group box 1 protein promotes development of microvascular thrombosis in rats” J Thromb Haemost. 2007 Jan;5(1):109-16.
  8. Ito T, Kawahara K, Okamoto K, Yamada S, Yasuda M, Imaizumi H, Nawa Y, Meng X, Shrestha B, Hashiguchi T, Maruyama I.：“Proteolytic cleavage of high mobility group box 1 protein by thrombin-thrombomodulin complexes” Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Oct;28(10):1825-30.
  9. Nawa Y, Kawahara K, Tancharoen S, Meng X, Sameshima H, Ito T, Masuda Y, Imaizumi H, Hashiguchi T, Maruyama I. ：“Nucleophosmin may act as an alarmin: implications for severe sepsis” J Leukoc Biol. 2009 Sep;86(3):645-53.
  10. Nakahara M, Ito T, Kawahara K, Yamamoto M, Nagasato T, Shrestha B, Yamada S, Miyauchi T, Higuchi K, Takenaka T, Yasuda T, Matsunaga A, Kakihana Y, Hashiguchi T, Kanmura Y, Maruyama I. ：“Recombinant thrombomodulin protects mice against histone-induced lethal thromboembolism” PLoS One. 2013 Sep 30;8(9):e75961.
  11. Sadamura-Takenaka Y, Ito T, Noma S, Oyama Y, Yamada S, Kawahara K, Inoue H, Maruyama I.：“HMGB1 promotes the development of pulmonary arterial hypertension in rats” PLoS One. 2014 Jul 17;9(7):e102482.
伊藤隆史
＜論文＞
  1. Ito T, Thachil J, Asakura H, Levy JH, Iba T.　Thrombomodulin in disseminated intravascular coagulation and other critical conditions-a multi-faceted anticoagulant protein with therapeutic potential.　Crit Care. (2019,23(1):280)
  2. Ito T, Totoki T, Yokoyama Y, Yasuda T, Furubeppu H, Yamada S, Maruyama I, Kakihana Y.　Serum histone H3 levels and platelet counts are potential markers for coagulopathy with high risk of death in septic patients: a single-center observational study.　J Intensive Care. (2019,7:63)
  3. Yokoyama Y, Ito T, Yasuda T, Furubeppu H, Kamikokuryo C, Yamada S, Maruyama I, Kakihana Y.　Circulating histone H3 levels in septic patients are associated with coagulopathy, multiple organ failure, and death: a single-center observational study.　Thromb J. (2019,17:1)
  4. Yamakawa K, Yoshimura J, Ito T, Hayakawa M, Hamasaki T, Fujimi S.　External Validation of the Two Newly Proposed Criteria for Assessing Coagulopathy in Sepsis.　Thromb Haemost. (2019,119(2):203-212)
  5. Yamamoto K, Ito T, Nagasato T, Shinnakasu A, Kurano M, Arimura A, Arimura H, Hashiguchi H, Deguchi T, Maruyama I, Nishio Y.　Effects of glycemic control and hypoglycemia on Thrombus formation assessed using automated microchip flow chamber system: an exploratory observational study.　Thromb J. (2019,17:17)
  6. Shrestha B, Ito T, Kakuuchi M, Totoki T, Nagasato T, Yamamoto M, Maruyama I.　Recombinant Thrombomodulin Suppresses Histone-Induced Neutrophil Extracellular Trap Formation.　Front Immunol. (2019,10:2535)
  7. Yashima N, Ito T, Kajiyama K, Maeda H, Kakihana Y, Maruyama I.　Leukocyte- derived extracellular DNA contributes to abnormal pressure elevation in the extracorporeal circulation circuit.　Sci Rep. (2020,10(1):474)
  8. Ito T, Maruyama I, Shimazaki S, Yamamoto Y, Aikawa N, Hirayama A, Honda G, Saito H.　Effects of thrombomodulin alfa on hemostatic parameters in disseminated intravascular coagulation: Post hoc analysis of a phase 3 randomized controlled trial.　Res Pract Thromb Haemost. (2020,4(7):1141-1149)
  9. Ito T, Shrestha B, Kakihana Y, Maruyama I.　Recombinant thrombomodulin alleviates oxidative stress without compromising host resistance to infection in rats infected with methicillin-resistant Staphylococcus aureus.　Sci Rep. (2020,10(1):17413)
  10. Atari B, Ito T, Nagasato T, Ohnishi T, Hosokawa K, Yasuda T, Maruyama I, Kakihana Y　A modified microchip-based flow chamber system for evaluating thrombogenicity in patients with thrombocytopenia.　Thromb J. (2020,18:31)
大塚章太郎
＜論文＞
  1. Otsuka S, Sakakima H, Sumizono M, Takada S, Terashi T, Yoshida Y. The neuroprotective effects of preconditioning exercise on brain damage and neurotrophic factors after focal brain ischemia in rats. Behav Brain Res. 15;303:9-18. 2016.
  2. Kikuchi K, Setoyama K, Kawahara KI, Nagasato T, Terashi T, Ueda K, Nakanishi K, Otsuka S, Miura N, Sameshima H, Hosokawa K, Harada Y, Shrestha B, Yamamoto M, Morimoto-Yamashita Y, Kikuchi H, Kiyama R, Kamikokuryo C, Tancharoen S, Sakakima H, Morioka M, Tanaka E, Ito T, Maruyama I. Edaravone, a Synthetic Free Radical Scavenger, Enhances Alteplase-Mediated Thrombolysis. Oxid Med Cell Longev. 6873281. 2017.
  3. Sumizono M, Sakakima H, Otsuka S, Terashi T, Nakanishi K, Ueda K, Takada S, Kikuchi K. The effect of exercise frequency on neuropathic pain and pain-related cellular reactions in the spinal cord and midbrain in a rat sciatic nerve injury model. J Pain Res. 11:281-291. 2018.
  4. Kikuchi K, Setoyama K, Terashi T, Sumizono M, Tancharoen S, Otsuka S, Takada S, Nakanishi K, Ueda K, Sakakima H, Kawahara KI, Maruyama I, Hattori G, Morioka M, Tanaka E, Uchikado H. Application of a Novel Anti-Adhesive Membrane, E8002, in a Rat Laminectomy Model. Int J Mol Sci. 19(5). 2018.
  5. Kikuchi K, Setoyama K, Tanaka E, Otsuka S, Terashi T, Nakanishi K, Takada S, Sakakima H, Ampawong S, Kawahara KI, Nagasato T, Hosokawa K, Harada Y, Yamamoto M, Kamikokuryo C, Kiyama R, Morioka M, Ito T, Maruyama I, Tancharoen S. Uric acid enhances alteplase-mediated thrombolysis as an antioxidant. Sci Rep. 8(1):15844. 2018.
  6. Otsuka S, Sakakima H, Terashi T, Takada S, Nakanishi K, Kikuchi K. Preconditioning exercise reduces brain damage and neuronal apoptosis through enhanced endogenous 14-3-3γ after focal brain ischemia in rats. Brain Struct Funct. 224(2):727-738. 2019
  7. Terashi T, Otsuka S, (double first), Takada S, Nakanishi K, Ueda K, Sumizono M, Kikuchi K, Sakakima H. Neuroprotective effects of different frequency preconditioning exercise on neuronal apoptosis after focal brain ischemia in rats. Neurol Res. 41(6):510-518. 2019
  8. Takada S, Sakakima H, Matsuyama T, Otsuka S, Nakanishi K, Norimatsu K, Itashiki Y, Tani A, Kikuchi K. Disruption of Midkine gene reduces traumatic brain injury through the modulation of neuroinflammation. J Neuroinflammation. 29;17(1):40. 2020
  9. Kikuchi K, Setoyama K, Takada S, Otsuka S, Nakanishi K, Norimatsu K, Tani A, Sakakima H, Kawahara KI, Hosokawa K, Kiyama R, Sumizono M, Tancharoen S, Maruyama I, Hattori G, Morioka M, Tanaka E, Uchikado H. E8002 Inhibits Peripheral Nerve Adhesion by Enhancing Fibrinolysis of l-Ascorbic Acid in a Rat Sciatic Nerve Model. Int J Mol Sci. 1;21(11):3972. 2020
髙田聖也
  1. Otsuka S, Sakakima H, Terashi T, Takada S, Nakanishi K, Kikuchi K. Preconditioning exercise reduces brain damage and neuronal apoptosis through enhanced endogenous 14-3-3γ after focal brain ischemia in rats. Brain Struct Funct. 224(2):727-738. 2019
  2. Sumizono M, Sakakima H, Otsuka S, Terashi T, Nakanishi K, Ueda K, Takada S, Kikuchi K. The effect of exercise frequency on neuropathic pain and pain-related cellular reactions in the spinal cord and midbrain in a rat sciatic nerve injury model. J Pain Res. 11:281-291. 2018.
  3. Terashi T, Otsuka S, Takada S, Nakanishi K, Ueda K, Sumizono M, Kikuchi K, Sakakima H. Neuroprotective effects of different frequency preconditioning exercise on neuronal apoptosis after focal brain ischemia in rats. Neurol Res. 41(6):510-518. 2019
  4. Kikuchi K, Setoyama K, Tanaka E, Otsuka S, Terashi T, Nakanishi K, Takada S, Sakakima H, Ampawong S, Kawahara KI, Nagasato T, Hosokawa K, Harada Y, Yamamoto M, Kamikokuryo C, Kiyama R, Morioka M, Ito T, Maruyama I, Tancharoen S. Uric acid enhances alteplase-mediated thrombolysis as an antioxidant. Sci Rep. 8(1):15844. 2018.
  5. Kikuchi K, Setoyama K, Terashi T, Sumizono M, Tancharoen S, Otsuka S, Takada S, Nakanishi K, Ueda K, Sakakima H, Kawahara KI, Maruyama I, Hattori G, Morioka M, Tanaka E, Uchikado H. Application of a Novel Anti-Adhesive Membrane, E8002, in a Rat Laminectomy Model. Int J Mol Sci. 19(5). 2018.
  6. Takada S, Sakakima H, Matsuyama T, Otsuka S, Nakanishi K, Norimatsu K, Itashiki Y, Tani A, Kikuchi K. Disruption of Midkine gene reduces traumatic brain injury through the modulation of neuroinflammation. J Neuroinflammation. 29;17(1):40. 2020
  7. Otsuka S, Sakakima H, Sumizono M, Takada S, Terashi T, Yoshida Y. The neuroprotective effects of preconditioning exercise on brain damage and neurotrophic factors after focal brain ischemia in rats. Behav Brain Res. 15;303:9-18. 2016.
  8. Kikuchi K, Setoyama K, Takada S, Otsuka S, Nakanishi K, Norimatsu K, Tani A, Sakakima H, Kawahara KI, Hosokawa K, Kiyama R, Sumizono M, Tancharoen S, Maruyama I, Hattori G, Morioka M, Tanaka E, Uchikado H. E8002 Inhibits Peripheral Nerve Adhesion by Enhancing Fibrinolysis of l-Ascorbic Acid in a Rat Sciatic Nerve Model. Int J Mol Sci. 1;21(11):3972. 2020
  9. Sakakima H, Takada S, Norimatsu K, Otsuka S, Nakanishi K, Tani A. Diurnal Profiles of Locomotive and Household Activities Using an Accelerometer in Community-Dwelling Older Adults with Musculoskeletal Disorders: A Cross-Sectional Survey. Int J Environ Res Public Health. 17(15):5337.2020

主な特許等（出願中も含む）

名称 / 出願日発明者等 / 出願番号
HMGB1の分解産物と特異的に結合する抗体、並びにHMGB1の分解産物の測定方法及び測定試薬
国際出願2014年1月16		 丸山 征郎、伊藤 隆史　
特願2013-057088
国際出願2014年1月16日
インフラマソーム経路阻害薬
2013年7月29日		 丸山 征郎、野間 聖　
特願2013-156629
1,5-アンヒドロフルクトース誘導体を含むAMPK活性化剤
2018年11月22日		 丸山 征郎、川原幸一、後藤浩太朗、松田昭生、水野真盛　
特願2018-219529
一酸化窒素合成酵素活性化剤 / 2018年12月25日 丸山 征郎　
特願2018-241295

共同開発・研究

  • 糖鎖情報とmiRNA情報を組み合せた癌の細胞外小胞分析システム開発（アルプスアルパイン株式会社）
  • 「人参養栄湯の老化抑制活性」に関する研究（株式会社ツムラ）
  • 炎症・細胞障害関連蛋白質に対する抗体の作製及び評価（富山大学・ジーンテクノサイエンス）
  • 遺伝子組換えトロンボモジュリンによるHMGB1分解促進効果の検証（旭化成ファーマ株式会社）
  • 健常成人における血流下血栓形成ならびに好中球細胞下トラップ放出の解析（藤森工業株式会社）

主な研究費取得状況

丸山征郎
事業・種目 / 期間研究
科学技術振興機構（旧科学技術振興調整費）
2005年度～2006年度/ 研究代表者・2600万円		 漢方「脈診」診断法のカオス解析と科学化
厚生労働省科学研究費（医療技術実用化総合研究事業）
2007年度～2008年度/ 研究代表者・11865万円		 侵襲の運命決定因子ＨＭＧＢ１を分子標的とした救命的治療法の開発
科学技術振興機構（先端計測分析技術・機器開発事業）
2008年度～2010年度/ 研究代表者・750万円		 革新的高感度エンドトキシン測定装置の開発
厚生労働省科学研究費（創薬基盤推進研究事業）
2011年度～2013年度/ 研究代表者・770万円		 漢方薬によるメタボリック症候群の病態基盤「自然炎症」の制御
美原脳血管障害研究振興基金H25年度研究助成金（美原賞）受賞
2014年度/ 1000万円		 「新規経口抗凝固剤の評価法とその臨床効果のスペクトラム」に関する研究
文部科学省科学研究費（基盤研究（B））
2014年度～2016年度/ 研究代表者・870万円		 PAMPs、DAMPsの多層的制御機構とそのトポロジー/時空軸と病態発現機序
文部科学省科学研究費（基盤研究（B））
2017年度～2019年度/ 研究代表者・980万円		 Novel therapeutic proposal for DIC/Shock: from Damage-Sensing/-Control to Damage Resolution
伊藤隆史
事業・種目 / 期間研究
文部科学省科学研究費（基盤研究（B））
2012年度～2014年度 / 研究代表者・1833万円		 HMGB1－バソプレシン連関を機軸とした敗血症性ショックのメカニズムの解明
文部科学省科学研究費（若手研究（A））
2015年度～2017年度 / 研究代表者・2392万円		 敗血症性DICの生存率向上を目指して-ヒストンを標的とした新規治療戦略の探索-
文部科学省科学研究費（基盤研究（B））
2018年度～2020年度 / 研究代表者・1742万円		 HMGB1致死性画分を標的とした新規敗血症治療戦略の構築
文部科学省科学研究費（挑戦的萌芽研究）
2014年度 / 研究代表者・364万円		 致死的血栓症の病態解明：細胞外ヒストン－異常高分子VWFマルチマー仮説の検証
文部科学省科学研究費（挑戦的萌芽研究）
2016年度 / 研究代表者・338万円		 ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）迅速診断のための病態シミュレーション技術構築
大塚 章太郎
事業・種目 / 期間研究
文部科学省科学研究費（研究活動スタート支援）
2019年度 / 研究代表者・110万円		 遠隔虚血プレコンディショニングと運動療法の併用による神経保護効果獲得に関する研究
文部科学省科学研究費（研究活動スタート支援）
2020年度～2021年度(予定） / 研究代表者・250万円		 脳血管疾患に対する新規予防アプローチの確立に関する研究
髙田 聖也
事業・種目 / 期間研究
文部科学省科学研究費（研究活動スタート支援）
2020年度 / 研究代表者・110万円		 栄養因子ミッドカインの発現調節と運動療法の併用による新規の外傷性脳損傷治療の研究