研究テーマ(研究室紹介)

講座イメージ画像

本講座は血栓塞栓症の発生病理と予防・治療を大きな目的としている。この課題へのアプローチとしてDAMPs, PAMPsの生物学を主軸としている。すなわち、・DAMPs, PAMPs の血栓塞栓発症への関与、・DAMPs, PAMPs 生成とそのシグナル伝達、代謝のダイナミズム、そして、・それらの破綻の病態と制御法(予防と治療)、などを主たる目標として研究している。
これらの研究の過程で見出したDAMPs, PAMPs とexosome の関係、トロンボモジュリンの役割などが直近の研究の焦点である。

研究室概要

部局 大学院医歯学総合研究科 Center for Innovation in Medical and Dental Education
  寄附講座 Endowed Courses
講座 システム血栓制御学講座 Systems Biology in Thromboregulation

連絡先

TEL.099-275-6474 / FAX.099-275-6463

主要研究テーマ

DAMPs:HMGB1、ヒストンの研究 Systems biology on DAMPs:HMGB1 and histones
Exosome の生成と血中での動態、生理・病理機能 Systems biology on exosome, its dynamism, pathophysiological functions
Exosome 測定法の確立(定量と定性) Establishment of qualitative and quantitative assessment of exosome
血栓発症の“予知”と予防法の開発 Investigations of diagnostic and preventive strategy of thrombotic tendency
生体内希少糖 1、5-AF の生理機能とその応用展開 Functional analysis of 1,5-anhydrofructose, a rare endogenous monosaccharide、 and its application in health science

スタッフ

staff dummy

特任教授
氏名 丸山征郎 Ikuro MARUYAMA
専門分野 血管内皮細胞の生物学
研究テーマ ・動脈硬化 / 血栓症の臨床医学
・DAMPs / PAMPs

研究者総覧 リポジトリ


staff dummy

特任准教授
氏名 原田陽一郎 Yoichiro HARADA
専門分野 メディカル糖鎖生物学
研究テーマ ・エクソソーム表面糖鎖の機能の解明:エクソソームの体内動態の制御を目指して
・血小板の低温応答を制御する分子メカニズムの解明
・グルコースによるアスパラギン結合型糖鎖の生合成の制御

研究者総覧 リポジトリ


staff dummy

講師
氏名 伊藤隆史 Takashi ITO
専門分野 血栓止血学、臨床検査医学、集中治療医学
研究テーマ ・炎症
・血栓症
・血管内皮機能

研究者総覧 リポジトリ


主な研究実績

丸山征郎
  • Recombinant thrombomodulinの創薬化
原著論文(Original article)
  1. Maruyama I, Salem HH, Majerus PW. “Coagulation factor Va binds to human umbilical vein endothelial cells and accelerates protein C activation” J Clin Invest. 1984 Jul;74(1):224-30.
  2. Salem HH, Maruyama I, Ishii H, Majerus PW. “Isolation and characterization of thrombomodulin from human placenta” J Biol Chem. 1984 Oct 10;259(19):12246-51.
  3. Suzuki K, Kusumoto H, Deyashiki Y, Nishioka J, Maruyama I, Zushi M, Kawahara S, Honda G, Yamamoto S, Horiguchi S. “Structure and expression of human thrombomodulin, a thrombin receptor on endothelium acting as a cofactor for protein C activation” EMBO J. 1987 Jul;6(7):1891-7.
  4. Maruyama I. “Thrombomodulin, an endothelial anticoagulant; its structure, function and expression” Jpn Circ J. 1992 Feb;56(2):187-91.
  5. Abeyama K, Stern DM, Ito Y, Kawahara K, Yoshimoto Y, Tanaka M, Uchimura T, Ida N, Yamazaki Y, Yamada S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Iino S, Taniguchi N, Maruyama I. “The N-terminal domain of thrombomodulin sequesters high-mobility group-B1 protein, a novel antiinflammatory mechanism”. J Clin Invest. 2005 May;115(5):1267-74.
  6. Yamada S, Yakabe K, Ishii J, Imaizumi H, Maruyama I. “New high mobility group box 1 assay system” Clin Chim Acta. 2006 Oct;372(1-2):173-8.
  7. Ito T, Kawahara K, Nakamura T, Yamada S, Nakamura T, Abeyama K, Hashiguchi T, Maruyama I. “High-mobility group box 1 protein promotes development of microvascular thrombosis in rats” J Thromb Haemost. 2007 Jan;5(1):109-16.
  8. Ito T, Kawahara K, Okamoto K, Yamada S, Yasuda M, Imaizumi H, Nawa Y, Meng X, Shrestha B, Hashiguchi T, Maruyama I.:“Proteolytic cleavage of high mobility group box 1 protein by thrombin-thrombomodulin complexes” Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Oct;28(10):1825-30.
  9. Nawa Y, Kawahara K, Tancharoen S, Meng X, Sameshima H, Ito T, Masuda Y, Imaizumi H, Hashiguchi T, Maruyama I. :“Nucleophosmin may act as an alarmin: implications for severe sepsis” J Leukoc Biol. 2009 Sep;86(3):645-53.
  10. Nakahara M, Ito T, Kawahara K, Yamamoto M, Nagasato T, Shrestha B, Yamada S, Miyauchi T, Higuchi K, Takenaka T, Yasuda T, Matsunaga A, Kakihana Y, Hashiguchi T, Kanmura Y, Maruyama I. :“Recombinant thrombomodulin protects mice against histone-induced lethal thromboembolism”   PLoS One. 2013 Sep 30;8(9):e75961.
  11. Sadamura-Takenaka Y, Ito T, Noma S, Oyama Y, Yamada S, Kawahara K, Inoue H,   Maruyama I.:“HMGB1 promotes the development of pulmonary arterial hypertension in rats”   PLoS One. 2014 Jul 17;9(7):e102482.

原田陽一郎
  1. Harada, Y., Hirayama, H., and Suzuki, T. (2015) “Generation and degradation of free asparagine-linked glycans.” Cell. Mol. Life Sci. 72:2509-2533.
  2. Harada, Y., Masahara-Negishi, Y., and Suzuki, T. (2015) “Cytosolic free oligosaccharides are predominantly generated by the degradation of dolichol-linked oligosaccharides in mammalian cells.” Glycobiology 25:1196-1205
  3. Harada, Y., Sato, C., and Kitajima, K. (2015) “Sulfatide-hsp70 interaction promotes hsp70 clustering and stabilizes binding to unfolded protein.” Biomolecules 5:958-973.
  4. Chengcheng, H., Harada, Y., Hosomi, A., Masahara-Negishi, Y., Seino J., Fujihira, H., Funakoshi, Y., Suzuki, T., Dohmae, N., and Suzuki, T. (2015) “Endo-β-N-acetylglucosaminidase forms N-GlcNAc protein aggregates during ER-associated degradation in Ngly1-defective cells.” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 112:1398-1403.
  5. Harada, Y., Garenáux, E., Nagatsuka, T., Uzawa, H., Nishida, Y., Sato, C. and Kitajima, K. (2014) “Interaction of 70-kDa heat shock protein with glycosaminoglycans and acidic glycopolymers” Biochem. Biophys. Res. Commun. 453: 229-234, (2014).
  6. Harada, Y., Nakajima, K., Masahara-Negishi, Y., Freeze, H. H., Angata, T., Taniguchi, N., Suzuki, T. “Metabolically programmed quality control system for dolichol-linked oligosaccharides” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 110:19366-19371, (2013).
  7. Harada, Y., Buser, R., Ngwa, E. M., Hirayama, H., Aebi, M., Suzuki, T. “Eukaryotic oligosaccharyltransferase generates free oligosaccharides during N-glycosylation.” J. Biol. Chem. 288:32673-32684, (2013).
  8. Harada, Y., Li, H., Wall, J. S., Li, H., Lennarz, W. J. “Structural studies and the assembly of the heptameric post-translational translocon complex.” J. Biol. Chem. 286:2956-2965, (2011).
  9. Harada, Y., Li, H., Li, H., Lennarz, W. J. “Oligosaccharyltransferase directly binds to ribosome at a location near the translocon-binding site.” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106:6945-6949, (2009).
  10. Harada, Y., Sato, C., and Kitajima, K. ”Complex formation of 70-kDa heat shock protein with acidic glycolipids and phospholipids.” Biochem. Biophys. Res. Commun. 353:655-660, (2007).

伊藤隆史
<英文論文(査読有)>
  1. Ito T, Kakihana Y, Maruyama I.  “Thrombomodulin as an intravascular safeguard against inflammatory and thrombotic diseases”  Expert Opin Ther Targets. 2016
  2. Iba T, Ito T, Maruyama I, Jilma B, Brenner T, Müller MC, Juffermans NP, Thachil J.
    “Potential diagnostic markers for disseminated intravascular coagulation of sepsis”   Blood Rev. 2016
  3. Kakihana Y, Ito T, Nakahara M, Yamaguchi K, Yasuda T 
    “Sepsis-induced myocardial dysfunction: pathophysiology and management”   J Intensive Care. 2016
  4. Liaw P, Ito T, Iba T, Thachil J, Zeerleder S
    “DAMP and DIC: The role of extracellular DNA and DNA-binding proteins in the pathogenesis of DIC” Blood Rev. 2016
  5. Ito T.  “PAMPs and DAMPs as triggers for DIC”   J Intensive Care. 2014 Dec 31;2(1):67.
<和文論文(査読有)>
  1. 伊藤隆史 敗血症性DICにおけるトロンボモジュリンの位置づけ 臨床血液. 2016
  2. 伊藤隆史, 垣花泰之. 敗血症性disseminated intravascular coagulation (DIC) におけるヒストンのnet effect
    日本集中治療医学会雑誌. 2015 Nov 6;22(6):499-504.
<著書(分担執筆)>
  1. 伊藤隆史  炎症に伴う血液凝固障害  新・血栓止血血管学 凝固と炎症. 2015年9月;149-55.
  2. 伊藤隆史  感染症と血小板  新・血栓止血血管学 血管と血小板. 2015年8月;231-6.
  3. 伊藤隆史  PAMPs/DAMPs  ファーマナビゲーター DIC編. 2014年11月;148-57.

主な特許等(出願中も含む)

名称 / 出願日発明者等 / 出願番号
歯周病特異的ペプチド、並びにそれを用いた歯周病の治療および診断
国際出願平成23年3月17日
丸山 征郎、橋口 照人、タンジャルーン サランヤー、川原 幸一、田中 憲次、李 良子 / 再表2011/115225
新規癌マーカーおよびそれを用いた診断
国際出願平成21年1月7日
丸山 征郎、橋口 照人、夏越 祥次、田中 憲次、李 良子 / 再表2009/088022
抗 HMGB-1 抗体を含む臓器移植拒絶抑制剤
国際出願平成20年2月15日
安波 洋一、丸山 征郎、山田 晋吾
再表2008/099917
血管内皮細胞を用いた血栓観測方法および血栓観測装置 / 平成18年05月08日 丸山 征郎、細川 和也
特開2007-298486
抗腫瘍剤
平成16年10月28日
丸山 征郎、阿邉山 和浩、吉元 寧
特開2005-154425
ヒト HMG-1 に特異的に結合する抗体並びにこの抗体を用いるヒト HMG-1 の免疫学的測定方法及び免疫学的測定試薬
平成14年07月10日
山田 晋吾、井上 恵一、矢ヶ部 恵子、川原 幸一、丸山 征郎 / 特開2003-096099

共同開発・研究

  • 血栓観測システムの開発(藤森工業株式会社)
  • イチゴ抗血栓効果の評価(独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構九州沖縄農業研究センター)
  • 疾患バイオマーカーとしての血中ペプチドの網羅的分子情報解析(シスメックス株式会社)
  • イチゴの抗血栓活性等に関する機能性成分の解明(独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構九州沖縄農業研究センター・名城大学)
  • 新規開発のマイクロチップ式血流下血栓形成能解析システム(T-TAS)を用いたダビガトランの薬効評価(日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社)
  • ベプリジルおよびカルベジロールによる血栓傾向の是正(第一三共株式会社)
  • 健常人ヒト血液の血流下におけるrt-PAとエダラボンの併用投与時の血栓形成能評価(in vitro)(久留米大学・(物品提供者:田辺三菱製薬株式会社))
  • 歯周病特異的ペプチドをターゲットした新規歯周病検査キットの実用化(JNC株式会社)
  • 新規インフラマソーム阻害薬の創製(旭化成ファーマ株式会社・野口研究所)
  • 藻類由来レクチンのエクソソーム結合特性に関する研究(広島大学・旭化成メディカル株式会社)
  • エクソソーム分離技術の開発(旭化成メディカル株式会社)
  • 遺伝子組換えトロンボモジュリン製剤(リコモジュリン®)の新規作用機序の研究(旭化成ファーマ株式会社)
  • 新規開発のマイクロチップ式血流下血栓形成能解析システム(T-TAS)を用いたリバーロキサバンの薬効評価(バイエル薬品)
  • PAMPs、DAMPsによるアレルギー反応の誘導とその制御(順天堂大学環境医学研究所)
  • 藻類由来レクチンによる幹細胞由来エクソソームの精製技術に関する研究(広島大学・旭化成メディカル株式会社)

主な研究費取得状況

丸山征郎

文部科学省科学研究費

事業・種目 / 期間研究
高度医療開発経費(B研究) 代表
2000-2002 / 15,100千円
新規メディエーターであるアナンダマイド及び2-AG とHMG-1のダイナミズムを基盤とした感染症性ショックの診断・治療のストラテジーの確立
基盤研究(B)代表
2001-2002 / 8,700千円
アナンダマイドとHMG-1の分子病態を基盤とした感染症性ショックの総合的研究
萌芽研究 代表
2002 /3,000千円
“死のメディエーター”:HMG-1 の高感度測定と多臓器不全の診断法の確立
基盤研究(B)代表
2003-2004 / 14,000千円
細菌感染症性ショックの発症機構、診断、治療の総合的展開:新パラダイムを求めて
基盤研究(B)代表
2005-2007 / 14,700千円
マルチメディエーター制御分子としてのトロンボモデュリン
萌芽研究 代表
2005-2006 / 2,700千円
凝固外因系と自然免疫系のクロストークとシナージズム
萌芽研究 代表
2007 / 3,200千円
壊死細胞由来の核由来生体レスキュー因子:“Alarmins”の概念のスケッチ
基盤研究(B)代表
2008-2010 / 5,400千円
トロンボモデュリン-HMGB1枢軸による生体防御の新機構
挑戦的萌芽研究 代表
2010 / 2,800千円
HMGB1 の生体内分子修飾による機能変化・病態発現とその制御
挑戦的萌芽研究 代表
2011 / 2,600千円 
T-TM により分子修飾された HMGB1 の測定法の確立と生体内ダイナミズムの解析
基盤研究(B)代表
2011-2013 / 13,500千円
トロンビン依存性 HMGB1 の遊離機構と受容体群クラスターによる細胞選別
挑戦的萌芽研究 代表
2012 / 2,500千円
PAMPs-DAMPs の包括的制御システムとしてのTM-PC/EPCR装置
挑戦的萌芽研究 代表
2013 / 2,500千円
DAMPs/PAMPs 応答の“場と適切化”:活性化血小板の役割
挑戦的萌芽研究 代表
2014 / 2,500千円
上皮系TMの新機能:PAMSs、DAMPの分別と病態の急性増悪、転移の制御

科学技術振興機構

事業・種目 / 期間研究
旧科学技術振興調整費(代表)
2005-2006 / 26,000千円
漢方「脈診」診断法のカオス解析と科学化
先端計測分析技術・機器開発事業(代表)
2008-2010 / 7,500千円
革新的高感度エンドトキシン測定装置の開発

厚生労働省科学研究費

事業・種目 / 期間研究
特定疾患対策研究事業
分担 1997,1998
スモン
特定疾患対策研究事業
分担 1997
血液凝固異常症
長寿科学総合研究事業
代表 1997
プログラム化された細胞死と老化の関連に関する研究
特定疾患対策研究事業
代表 1998-2000
原因不明の血栓が病因となる難治性疾患の横断的研究
長寿科学総合研究事業
代表 1998-2000
老化に伴う臓器機能不全の分子病態に関する研究
特定疾患対策研究事業
分担 1999-2002
スモンに関する調査研究
特定疾患対策研究事業
分担 1999-2001
血液凝固異常症に関する調査研究
医療技術実用化総合研究事業
代表 2007-2008 / 118,655千円
侵襲の運命決定因子 HMGB1 を分子標的とした救命的治療法の開発
創薬基盤推進研究事業
代表 2011-2013 / 7,700千円
漢方薬によるメタボリック症候群の病態基盤「自然炎症」の制御

経済産業省

事業・種目 / 期間研究
地域新生コンソーシアム研究開発事業
分担 2002-2003
アパタイト生分解性高分子ハイブリッドを用いる生医学材料の開発
地域新生コンソーシアム研究開発事業
分担 2005-2006
安心・安全の抗菌素材の開発
原田陽一郎
事業・種目 / 期間研究
若手研究(B)
平成24~25年度 / 3,600千円
小胞体内腔における遊離糖鎖生成機構の解明
挑戦的萌芽研究
平成26~27年度 / 3,000千円
小胞体内腔で生成する遊離糖鎖の代謝機構の解明
伊藤隆史

文部科学省科学研究費

事業・種目 / 期間研究
若手研究(B)代表
2006~2007年度 / 3400千円
死のメディエーター: HMGB1 が臓器不全を引き起こす機序
研究活動スタート支援
2011年度 / 1300千円
DIC治療の新規分子標的としてのDAMPs群
挑戦的萌芽研究 代表
2012年4月1日~2013年3月31日
2700千円
敗血症の新規メディエーター"細胞外ヒストン"のダイナミズムの解析
基盤研究(B) 代表
2012年4月1日~2015年3月31日(予定)
13,100千円
HMGB1-バソプレシン連関を機軸とした敗血症性ショックのメカニズムの解明
挑戦的萌芽研究 代表
2013年4月1日~2014年3月31日
2500千円
心筋傷害分子としての細胞外ヒストンの基礎研究と臨床展開
挑戦的萌芽研究 代表
2014年4月1日~2015年3月31日(予定)
2500千円
致死的血栓症の病態解明:細胞外ヒストン-異常高分子VWFマルチマー仮説の検証
基盤研究(B)分担
2005~2007年度
代表者 丸山征郎  /  1200千円
マルチメディエーター制御分子としてのトロンボモデュリン
萌芽研究 分担
2005~2006年度
代表者 丸山征郎  / 100千円
凝固外因系と自然免疫系のクロストークとシナージズム
基盤研究(B)分担
2009~2011年度
代表者 川原幸一  / 300千円
プラットフォーム型分子としてのトロンボモジュリンの新規抗炎症効果の探索
基盤研究(B)分担
2010年4月1日~2013年3月31日
代表者 橋口照人 / 300千円
B細胞特異的VEGF過剰発現マウスの解析から帰納される神経免疫システムの発生構築
基盤研究(B)分担
2011年4月1日~2014年3月31日
代表者 丸山征郎 / 300千円
トロンビン依存性HMGB1の遊離機構と受容体群クラスターによる細胞選別
挑戦的萌芽研究 分担
2011年4月28日~2012年3月31日
代表者 丸山征郎 / 100千円
T-TMにより分子修飾されたHMGB1の測定法の確立と生体内ダイナミズムの解析
挑戦的萌芽研究 分担
2012年4月1日~2015年3月31日(予定)
代表者 橋口照人 / 300千円
赤血球のaging選別機構における脾微小血管透過性応答の機構解析
挑戦的萌芽研究 分担
2012年4月1日~2013年3月31日
代表者 丸山征郎 / 300千円
PAMPs-DAMPsの包括的制御システムとしてのTM-PC/EPCR装置
挑戦的萌芽研究 分担
2012年4月1日~2014年3月31日
代表者 川原幸一 / 100千円
ヌクレオフォスミン:新規生体危険信号因子としての免疫活性化能の解析
挑戦的萌芽研究 分担
2013年4月1日~2014年3月31日(予定)
代表者 丸山征郎 / 400千円
DAMPs/PAMPs 応答の“場と適切化”:活性化血小板の役割
挑戦的萌芽研究 分担
2014年4月1日~2015年3月31日(予定)
代表者 丸山征郎 / 300千円
上皮系TMの新機能:PAMPs、DAMPの分別と病態の急性増悪、転移の制御
基盤研究(B)分担
2014年4月1日~2017年3月31日(予定)
代表者 丸山征郎 / 2700千円
PAMPs、DAMPsの多層的制御機構とそのトポロジー/時空軸と病態発現機序
基盤研究(B)分担
2014年4月1日~2017年3月31日(予定)
代表者 川原幸一 / 300千円
新規致死性因子ヒストンによるインフラマソームの活性化機構の解析
挑戦的萌芽研究 分担
2014年4月1日~2016年3月31日(予定)
代表者 川原幸一 / 200千円
新規生体危険信号因子ヌクレオフォスミンの受容体と抑制因子の探索

厚生労働省科学研究費

事業・種目 / 期間研究
創薬基盤推進研究 分担
2011年度~2013年度
代表者 丸山征郎 / 2800千円
漢方薬によるメタボリック症候群の病態基盤「自然炎症」の制御

その他の競争的資金

事業・種目 / 期間研究
循環器病研究振興財団
バイエル循環器病研究助成
2011年度 / 代表 2500千円
プラークの破綻から急性冠症候群にいたるダイナミズムの分子細胞機序の解明
先進医薬研究振興財団
血液医学分野一般研究助成
2011年度 / 代表 1000千円
DAMPsを機軸とした敗血症/DICの病態解析
循環器病研究振興財団
バイエル循環器病研究助成
2012年度 / 代表 2500千円
日本人は血栓ができにくいのか?新規開発の血栓形成能診断システムによる検証
がんプロフェッショナル養成基盤推進プラン
GPなど(医歯学)
鹿児島大学
鹿児島大学病院
附属施設等
公開講座のご案内